转载 | 津英科华生物董事长、牛津大学高等研究院（苏州）首席科学家、牛津大学黄巍教授团队开发可编程mini‑SimCells，精准抗击耐药菌
抗微生物药物耐药性（AMR）已被世界卫生组织（WHO）列为全球卫生紧急事件，其产生的威胁足以让近一个世纪的医学进步功亏一篑。
据WHO估算，2019年，细菌性AMR直接导致127万人死亡，并与近500万例死亡相关1 。更严峻的是，《柳叶刀》的一项研究结果预测，2025年至2050年间，AMR将直接导致超过3900万人死亡——平均每三分钟就有三人因此丧生——另有1.69亿人的死亡与AMR有关2 。AMR产生的经济损失同样惊人：世界银行预计，到2030年，AMR每年造成的全球GDP损失可能高达3.4万亿美元，并将使2400万人陷入极端贫困3 。
然而，新抗生素的研发管线却在持续萎缩。WHO最新报告显示，临床开发中的抗菌药物已从2023年的97种降至2025年的90种，其中仅15种被认为具有创新性。全球迫切需要超越传统抗生素的新型应对策略4。
正是在这一背景下，我院首席科学家、牛津大学黄巍教授团队在PNAS发表研究成果，报道了一种基于SimCells和mini‑SimCells的新型精准抗菌平台。该平台利用无染色体、不可复制、有生物活性、可定制化设计的工程化细胞颗粒，选择性识别并清除目标致病菌，为应对多重耐药菌感染提供了有别于传统抗生素的新思路。
什么是SimCells
SimCells是经过工程化改造的“简单细胞”，其尺寸在1-2 μm，mini‑SimCells则是更小的微型版本，粒径约为100–400 nm。由于它们不携带完整染色体，因此不能生长和复制，具有更高的生物安全性和可控性；同时又保留了执行预设功能所需的基本细胞机器。
图1. SimCells是一种可以自由编程的细菌细胞，原始的基因组被全部去除，并被设计的DNA置换替代。SimCells可安全用于人体和动物，且高度可控，为精准地选择性消除特定病原体或者病毒提供了有力工具，同时不会破坏微生物群落中的其他微生物。
研究团队将SimCells设计为可编程“生物微粒”，其通过表面表达纳米抗体识别病菌，携带“纳米注射器”和药物转化酶，能够像“精准导弹”一样识别并攻击特定细菌。
图2. 荧光显微镜图像显示，表达纳米抗体的细胞（红色）与表达抗原的目标细胞（绿色）发生了选择性结合形成聚集。
双重杀菌机制
这项研究的核心创新性在于mini SimCells具备双重杀菌机制：
-快速杀伤：一旦与病原体结合，这些工程化颗粒便利用VI型分泌系统（T6SS），将仅对特定病菌有毒效应的蛋白直接注入细菌细胞内，相当于一个分子尺度的“纳米注射器”。
-局部抑菌：这些生物颗粒表达NahG酶，该酶能将阿司匹林衍生的水杨酸盐转化为儿茶酚，从而在局部产生高浓度的过氧化氢并维持持久的抗菌活性。
两种机制共同作用，使得该平台兼具快速杀伤与持续抑菌能力。
实验验证效果显著
在概念验证实验中，单次给药后，双机制mini-SimCell体系可在24小时内清除94.4%的目标细菌，48小时内清除99.3%。在混合微生物群落中，通过多次给药，目标菌群的种群数量被选择性地减少了10³倍，同时非目标细菌基本未受影响，这凸显了该方法的特异性和精准抗菌的优势。
图3. 通过四重剂量的双机制mini-SimCells，在混合菌群中选择性消灭目标细菌，其数量减少了约10³倍。
对多重耐药临床菌株有效
研究团队进一步将该平台用于一种具有重要临床意义的多重耐药菌——大肠杆菌ST131。大肠杆菌ST131是一种引起人类泌尿道感染和血流感染的高危菌株系，在全球范围内广泛存在，并表现出对多种抗生素的耐药性，尤其是氟喹诺酮类和头孢菌素类抗生素5。
通过将靶向模块替换为能识别ST131上天然OmpA抗原的纳米抗体Nb39，研究人员在24小时和48小时内均实现了对该菌株超过97%的清除效果。这表明，该平台不仅能在模型系统中发挥作用，也具备针对真实临床耐药病原体开展精准干预的潜力。
模块化设计，灵活适配
与传统广谱抗生素相比，这一平台最大的特点是“模块化”和“即插即用”。其识别模块、杀伤模块和生物安全模块可根据不同病原体进行重新组合和优化，从而有望快速适配新出现的耐药菌株。
研究团队认为，未来这一平台还可结合AI辅助纳米抗体与酶设计，进一步加快新型精准抗菌治疗方案的开发。
这项研究是牛津大学工程科学系工程生物学的重要代表成果之一。该研究建立在团队此前开发的SimCell技术平台的基础上，该平台支持早期癌症治疗、功能生物传感，以及病毒中和，如今，这项新研究将该平台的应用范围扩展至耐药性感染的精准治疗。
牛津大学高等研究院（苏州）团队在SimCell技术的开放中发挥了重要作用，体现了国际合作在应对全球AMR挑战中的价值。
相关论文：
Dong Y, Ji X, Dong T, Wang Y, Bakkeren E, Foster KR, Huang WE. Reprogrammed SimCells for antimicrobial therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2026 Mar 24;123(12):e2517118123. https://doi.org/10.1073/pnas.2517118123
Yin Y, Liu C, Ji X, Wang Y, Mongkolsapaya J, Screaton GR, Cui Z, Huang WE. Engineering Genome-Free Bacterial Cells for Effective SARS-COV-2 Neutralisation. Microb Biotechnol. 2025 Mar;18(3):e70109. https://doi.org/10.1111/1751-7915.70109.
Lim B, Yin Y, Ye H, Cui Z, Papachristodoulou A, Huang WE. Reprogramming Synthetic Cells for Targeted Cancer Therapy. ACS Synth Biol. 2022 Mar 18;11(3):1349-1360. https://doi.org/ 10.1021/acssynbio.1c00631.
Fan C, Davison PA, Habgood R, Zeng H, Decker CM, Gesell Salazar M, Lueangwattanapong K, Townley HE, Yang A, Thompson IP, Ye H, Cui Z, Schmidt F, Hunter CN, Huang WE. Chromosome-free bacterial cells are safe and programmable platforms for synthetic biology. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Mar 24;117(12):6752-6761. https://doi.org/10.1073/pnas.1918859117.
Chen JX, Steel H, Wu YH, Wang Y, Xu J, Rampley CPN, Thompson IP, Papachristodoulou A, Huang WE. Development of Aspirin-Inducible Biosensors in Escherichia coli and SimCells. Appl Environ Microbiol. 2019 Mar 15;85(6). https://doi.org/10.1128/AEM.02959-18.
数据来源：
世界卫生组织（WHO）：《抗微生物药物耐药性》实况报道，2025年。https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance
GBD 2021 抗微生物药物耐药性合作研究者：《1990–2021年全球细菌抗微生物药物耐药性负担及2050年预测：系统分析》，《柳叶刀》第404卷，第1199–1226页，2024年。DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01867-1
联合国环境规划署（UNEP）：《防范超级细菌：在“同一健康”抗微生物药物耐药性应对措施中加强环境行动》，2023年。https://www.unep.org/zh-hans/resources/baogao/fangfanchaojixijun
世界卫生组织（WHO）：《世卫组织发布关于细菌感染新型检测和治疗方法的新报告》，新闻稿，2025年10月2日。https://www.who.int/mongolia/news/detail-global/02-10-2025-who-releases-new-reports-on-new-tests-and-treatments-in-development-for-bacterial-infections（关键数据：临床管线从2023年的97种降至2025年的90种，其中仅15种具有创新性）。另见WHO：《2025年临床和临床前抗菌药物研发分析：概览与分析》，2025年。https://www.who.int/publications/b/80370
Nicolas-Chanoine MBertrand X，Madec J：《大肠杆菌ST131, 一个值得关注的克隆株系》，临床微生物综述第27卷，2014年。DOI: 10.1128/CMR.00125-13
